內容提要

美國發現心臟病患者使用克拉霉素后潛在長期死亡風險升高的更多支持數據

歐盟建議對含丙戊酸藥品采取新措施以避免在孕婦人群中暴露

歐盟建議立即停用并召回多發性硬化癥治療藥物達利珠單抗

歐盟藥物警戒風險評估委員會建議撤市氟吡汀

歐盟更新使用類維生素A類藥物后防止懷孕的措施

歐盟發布關于女性安全服用治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他的臨時建議

美國發現心臟病患者使用克拉霉素后潛在長期死亡風險升高的更多支持數據

　　美國食品藥品監督管理局（FDA）2018年2月22日發布消息，建議在心臟病患者中慎用抗生素克拉霉素，因為幾年后會增加潛在的心臟問題或死亡的風險。FDA的建議是基于在來自一項大型臨床試驗中冠心病患者的一項隨訪10年研究的評估結果1，該臨床試驗首次發現了這個安全性問題。

　　作為評估結果，FDA新增了心臟病患者增加死亡風險的新警告，建議處方醫生在此類患者中考慮使用其他抗生素。FDA同時也在克拉霉素藥品標簽中加入了這項研究結果。作為FDA常規開展的藥品安全性監測的一部分，FDA將繼續監測使用克拉霉素的安全性報告。

　　和其他抗生素一樣，克拉霉素用于治療皮膚、耳朵、鼻竇、肺部以及身體其他部分的多種類型的感染，包括鳥分枝桿菌（MAC），這是艾滋病（HIV）患者常發生的一種肺部感染。克拉霉素未批準用于治療心臟疾病。該藥已在臨床使用超過25年，主要通過抑制細菌生長起作用，如果不進行治療，一些感染會擴散并導致嚴重健康問題。

　　大型臨床試驗，稱為CLARICOR試驗2，觀察到對于服用克拉霉素達兩周的心臟病患者而言，他們出現非預期的死亡風險有所上升，這些患者隨訪一年甚至更長時間后，這種風險更明顯。相對于安慰劑克拉霉素引起更多死亡的原因不明。一些觀察性研究也發現死亡或其他嚴重心臟問題的增加，然而有些研究沒有發現。所有的研究在設計上均存在局限性。目前發表的冠心病患者或非冠心病患者的6項觀察性研究中，2項研究發現克拉霉素有長期風險的證據3,4，4項研究未發現5,6,7,8。總體來說，相對于觀察性研究，前瞻性安慰劑對照的CLARICOR試驗提供了風險升高的強有力的證據。基于這些研究，FDA尚不能確定心臟病患者的死亡風險升高的原因。

　　此外，針對非冠心病患者沒有前瞻的、隨機的和安慰劑對照試驗來專門測量克拉霉素使用后長期的安全性結果。由于目前FDA沒有這部分人群的研究信息，觀察性研究也呈現了不同的結論，所以不能確定CLARICOR試驗的結論是否能外推到沒有心臟病的患者。

　　醫務人員應了解這些顯著的風險，在給任何患者處方克拉霉素時權衡風險和獲益，特別是那些有心臟病（即使是短期）的患者，應考慮使用其他抗生素。醫務人員應給處方克拉霉素的心臟病患者提示心臟問題的癥狀和體征，不管這些患者的身體狀況如何。

　　患者應告知醫生是否有心臟疾病，特別是要使用抗生素治療感染時。與醫生討論使用克拉霉素的風險和獲益以及其他治療的可能性。在咨詢醫生前不要擅自停用心臟病治療藥物或抗生素。沒有醫生的監護，患者擅自停用藥物可能會給自身帶來傷害。如果患者出現了心臟病發作或中風的癥狀應立即就醫，如胸痛、氣促或呼吸困難、身體局部或一側出現疼痛或無力、或口齒不清。

（FDA網站）

　　參考文獻：

　　1. Winkel P, Hilden J, Fischer Hansen J, et al, Clarithromycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cerebrovascular morbidity over 10 years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. International Journal of Cardiology 2015; 182:459-465.

　　2. Jespersen CM, Als-Nielsen B, Damgaard M, et al. Randomised placebo controlled multicenter trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22-7.

　　3. Schembri S, Williamson PA, Short PM, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235. doi: 10.1136/bmj.f1235.

　　4. Mosholder AD, Lee JY, Zhou EH, et al. Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and mortality in adult outpatients treated with clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. Journal of Epidemiology, kwx319, https://doi.org/10.1093/aje/kwx319.

　　5. Andersen SS, Hansen ML, Norgaard, ML, et al. Clarithromycin use and risk of death in patients with ischemic heart disease. Cardiology 2010;116:89-97.

　　6. Root AA, Wong AY, Ghebremichael-Weldeselassie Y, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.

　　7. Wong AY, Root A, Douglas IJ, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926. doi: 10.1136/bmj.h6926.

　　8. Inghammar M, Nibell O, Pastemak B, Melbye M, Svanstr?m H, Hviid A. Long term risk of cardiovascular death with use of clarithromycin and roxithromycin - a nationwide cohort study. Am J Epidemiol 2017; Nov 16: doi: 10.1093/aje/kwx359 [Epub ahead of print].

歐盟建議對含丙戊酸藥品采取新措施以避免在孕婦人群中暴露

　　歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）近期建議采取新的監管措施以避免孕婦子宮中的胎兒暴露于丙戊酸，因曾在子宮中暴露于丙戊酸的嬰幼兒會有畸形和發育的系列問題，這些監管措施包括在含丙戊酸藥品使用中增加新的限制條件，實施妊娠防范計劃（PPP）等。

　　含丙戊酸藥品在歐盟范圍內被批準用于治療癲癇、雙相障礙，在一些國家用于預防偏頭痛。這些藥品的活性成分可能為丙戊酸、丙戊酸鎂、丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉或丙戊酰胺。含丙戊酸藥品一個已知的顯著風險是子宮中曾暴露于丙戊酸的嬰幼兒會有畸形和發育的系列問題。之前的一次評估曾建議采用更好的告知婦女關于此類風險的相關措施以減少這類藥品在懷孕婦女中使用，只能在其他的治療手段無效或其他藥物因嚴重不良反應無法使用的情況下才能開始丙戊酸的治療。然而，因考慮到之前評估采取的措施沒有充分有效地控制好丙戊酸的相關風險，PRAC又啟動了本次針對丙戊酸的評估。

　　PRAC審查了已有的證據并通過書面提交意見、專家咨詢會議、包括醫務人員在內的利益相關人的會議、患者組織、患者和她們的家庭以及公眾聽證會等多種方式，廣泛地咨詢了醫務人員和患者，包括婦女和她們在懷孕期間被丙戊酸影響的孩子。PRAC注意到之前的監管措施采取后，婦女患者常常仍然不能及時地接收到正確的用藥安全信息，因此需要制定進一步的措施以幫助婦女患者在懷孕期間避免使用丙戊酸。然而，對于某些婦女患者，使用該藥的指征是明確的，例如那些有某種特定類型癲癇的患者，丙戊酸是唯一恰當的治療方法，甚至可以挽救生命。

　　PRAC因此考慮應改變含丙戊酸藥品使用的方式，建議加強限制此類藥品的使用，并為可能受到影響的婦女患者引入了新的處方醫生咨詢和正確告知其相關信息的措施。

　　PRAC建議的主要措施包括：

　　·對因偏頭痛或雙相障礙而處方丙戊酸鈉的患者：

　　懷孕期：禁用丙戊酸。

　　在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非滿足妊娠防范計劃（PPP）的要求。

　　· 對于癲癇患者：

　　懷孕期：禁用丙戊酸。然而，在某些女性癲癇患者中，丙戊酸可能無法停藥，在合適的專業護理下，可以繼續治療。

　　在具有生育能力的女性患者中：禁用丙戊酸，除非滿足妊娠防范計劃（PPP）的要求。

　　·PRAC同時建議所有含丙戊酸藥品的外包裝上必須包含一個醒目的關于懷孕期間服用該藥引起相關風險的警告。除上述的警示語外，還可包含一個標志/符號，配合詳細解釋在各個國家來使用。

　　·患者提示卡也應同產品的外包裝一同附上，以便藥師在分發此類藥品時與每一個患者進行相關討論。

　　·已上市丙戊酸藥品的生產企業也應更新針對醫務人員和患者的用藥指南中用藥安全教育相關資料。

　　新的妊娠防范計劃（PPP）的要點：

　　·評估患者即將懷孕的潛在可能性，評價患者的個人情況，以支持做出明智決策，

　　·在治療開始和治療過程中根據需要開展的系列懷孕測試。

　　·告知患者關于丙戊酸治療的相關風險。

　　·解釋在整個藥品治療過程中有效避孕的必要性。

　　·至少一年一次由一位專家對治療進行評估。

　　·對“新風險確認”表格的介紹，該表格由患者和處方醫生在每次評估中逐項核對，以確認合適的建議被提出并被理解。

　　PRAC也建議上市這些藥品的生產企業開展額外研究以進一步闡述由丙戊酸導致的風險的本質和程度，并持續監測丙戊酸的臨床使用和已在子宮中受到丙戊酸影響人群的長期影響。

　　由于含丙戊酸藥品在歐盟范圍內已全部許可上市，PRAC建議將遞交人用藥品相互認可和分散評審程序協調組（CMDh）來采納。與此同時，有任何擔憂的婦女患者應咨詢她們的醫生。已處方過含丙戊酸藥品的婦女和有生育能力的女孩，沒有咨詢主治醫生前不應停用該類藥品，否則可能對患者本身或未出生的胎兒有危害。

（EMA網站）

歐盟建議立即停用并召回多發性硬化癥治療藥物達利珠單抗

　　2018年3月7日，歐洲藥品管理局（EMA）建議立即停用并召回治療多發性硬化癥藥物達利珠單抗（Zinbryta），主要是因為其嚴重的炎癥性腦病風險。

　　2016年，達利珠單抗獲準用于治療復發型多發性硬化癥。根據2017年對其肝臟系統損害風險審查結果，達利珠單抗僅用于那些已經嘗試了至少兩種治療方案但療效不佳，且沒有其他治療方案的多發性硬化癥患者。迄今為止，全世界已有超過8000名患者接受了達利珠單抗治療，大多數歐盟患者在德國接受治療。

　　在評估了全球范圍內12例嚴重炎癥性腦病的報告（包括腦炎和腦膜腦炎，其中三例是致命的）之后，EMA提出立即停用并召回治療多發性硬化癥藥物達利珠單抗。

　　對現有證據的初步審查表明，上述病例報告中觀察到的免疫反應可能與使用達利珠單抗有關。達利珠單抗也可能與影響其他幾種器官的嚴重免疫反應有關。

　　為保護患者健康，EMA建議立即暫停該藥物在歐盟上市，并從藥店和醫院召回，不得用于治療新的患者。醫務人員應立即聯系目前接受達利珠單抗治療的患者，停止用藥，并考慮替代方案，停止治療的患者必須隨訪至少6個月。

　　EMA已向歐盟委員會提交關于暫停并召回達利珠單抗的具有法律約束力的決定。

　　銷售達利珠單抗的公司（Biogen Idec Ltd）已主動要求撤銷該藥的上市許可，并通知EMA停止臨床研究的計劃。

　　給患者的建議：

　　· 如果正在接受達利珠單抗治療，請聯系醫生討論后續治療方案。

　　·不要再注射達利珠單抗。

　　·如果出現持續高溫、嚴重頭痛、惡心、疲倦、皮膚或眼睛發黃和嘔吐等癥狀，請立即就醫，這可能與達利珠單抗有關。

　　·停止治療后，配合醫生進行長達6個月的定期血液檢查以評估副作用。

　　·如果正參與達利珠單抗的臨床研究，請聯系負責研究的醫生。

　　給醫務人員的建議：

　　·不再將達利珠單抗用于任何新的患者。

　　·盡快聯系正在接受達利珠單抗治療的患者，并立即停用，酌情考慮其他治療。

　　·患者停用達利珠單抗后應至少每月進行一次監測，至少持續到最后一次給藥后6個月。

　　·建議患者立即報告肝損傷癥狀，如長時間發燒、嚴重頭痛、疲勞、黃疸、惡心或嘔吐。治療停止后，這些反應可能會持續6個月。

　　·達利珠單抗將從歐盟的藥房和醫院召回。

　　迄今為止，EMA的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）已審查了12例免疫介導的炎性疾病，包括腦炎。大多數病例在開始治療8個月內發生。

　　PRAC在2017的審查發現，達利珠單抗停止治療后，長達6個月時間內可能會出現不可預測且可能致命的免疫介導的肝臟系統損害，要求對停止治療的患者進行隨訪。

　　現有證據還表明，達利珠單抗可能與其他免疫介導的疾病相關，如血液惡質病，甲狀腺炎或腎小球腎炎。EMA將深入審查并公布最終評估結果。

（EMA網站）

歐盟藥物警戒風險評估委員會建議撤市氟吡汀

　　歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議撤銷鎮痛藥氟吡汀的市場授權，這意味著該產品將退出歐洲市場。

　　本次對氟吡汀的審查是繼2013年EMA對該產品因嚴重肝損害問題采取限制使用措施后的再次評價。作為此項措施的一部分，氟吡汀僅適用于不能使用其他鎮痛藥的急性疼痛患者，其連續治療時間不超過2周，并且在治療期間應每周檢查肝功能。EMA也要求評估這些限制措施是否在臨床實踐中被采納并且是否可以有效降低肝臟疾病風險。

　　目前，PRAC對這些研究結果和當前可用的關于臨床試驗和病例報告的風險獲益數據進行了評估，其中包括了 2013年以來報道的嚴重肝損傷病例。基于此項評估，PRAC得出結論，2013年提出的使用限制措施并未有效應用于臨床實踐中，因此嚴重肝損傷的病例依然存在，其中包括肝衰竭的病例。PRAC探討了進一步實施限制措施的可能性，但并不能確定限制措施是否可以被遵守以及是否可以充分減少肝臟疾病的風險。

　　因此，PRAC考慮到暴露于此類含有氟吡汀藥品的患者的嚴重風險超出了這些藥品本身的獲益，因此建議撤銷這些產品的市場授權。市場上有可選擇的替代藥品。

　　PRAC的建議將被人用藥品相互承認和分散評審程序協調組（CMDh）審議，并將做出最終決議。患者和醫務人員應注意到目前含有氟吡汀的藥品市場授權還未撤銷，等待最終決議。一旦評審程序結束，更多信息，包括對患者和醫護人員的建議將被公布。歐盟氟吡汀上市國家的醫務人員將收到一封信，包括將要采取適當行動的詳細信息。在此期間，如患者有任何問題可以直接告知他們的醫生或藥師。

（EMA網站）

歐盟更新使用類維生素A類藥物后防止懷孕的措施

　　2018年2月，歐盟藥物警戒風險評估委員會（PRAC）完成了對類維生素A類藥物的評估，并建議更新防范懷孕的措施，同時包括可能發生神經精神疾病風險的警告（如抑郁，焦慮和情緒變化）。在審查過程中，PRAC評估了可獲得的數據，包括已發表的文獻和上市后的不良反應報告，并通過專門的利益相關方會議和連續的書面咨詢形式，征求患者和醫務人員的意見，最終形成了以上建議。

　　類維生素A類藥物是維生素A衍生物，目前有口服膠囊劑，以及用于皮膚的霜劑和凝膠。口服制劑用于治療各種類型的嚴重痤瘡、對皮質類固醇治療無效的嚴重手部濕疹、嚴重的銀屑病和其他皮膚病，以及某些類型的癌癥。皮膚外用類維生素A類藥物被用于治療各種皮膚病，包括輕度至中度痤瘡。類維生素A類藥物已獲得歐盟多個成員國的上市授權，在本次評價中也均已涵蓋，包括阿維A酸、阿達帕林、阿利維A酸、異維A酸、他扎羅汀和維A酸。阿利維A酸通過集中審批程序批準用于治療患有卡波西肉瘤（一種皮膚癌）艾滋病患者的皮膚病變。貝沙羅汀通過集中審批程序批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL，一種罕見的淋巴組織癌癥）的可見癥狀。

　　·防范懷孕措施

　　PRAC證實，所有口服類維生素A類藥物可能會對胎兒有害，因此不得在懷孕期間使用。此外，除非符合防范妊娠計劃（PPP）的條件，否則育齡期婦女不得服用類維生素A類藥物阿維A酸、阿利維A酸和異維A酸。雖然這些類維生素A類藥物的PPPs已經在一些歐盟成員國實施，但PRAC現在更新并調整了PPP，以確保支持醫生和患者之間關于這些藥物風險能進行充分的討論，并且在實踐中也應遵循這些更新。新的PPP包括評估患者懷孕的可能性，要求懷孕測試以及治療前、治療期間和治療后的有效避孕，并確保患者和醫生通過“確認表”來確定合適建議的傳達。同時還將提供醫生教育材料和患者提示卡。銷售阿維A酸、阿利維A酸和異維A酸的公司也將進行研究和調查，特別是檢查PPP是如何實施的，以評估更新措施的有效性。

　　對于口服類維生素A類藥物貝沙羅汀和維甲酸，一般認為沒有必要開展PPP，因為這些藥物被用于治療特定的癌癥，在嚴格的醫療監護下用于不同的患者群體，并且目前的措施對于防止妊娠是合適的。

　　對于局部應用于皮膚的類維生素A類藥物，數據顯示從皮膚吸收到體內活性物質的量非常低，因此這些產品不可能對胎兒造成傷害。然而，過度使用或皮膚損傷可能會增加類維生素A類藥物的吸收。因此，作為防范措施，PRAC建議外用類維生素A類藥物也不能在懷孕期間和育齡期婦女中使用。

　　·神經精神疾病風險

　　PRAC還回顧了與類維生素A類藥物有關的神經精神疾病風險如抑郁癥、焦慮癥和情緒改變的現有數據。盡管有關這種可能風險的警告已經包含在某些口服類維生素A類藥物的產品信息中，但委員會還是評估了這些警告的范圍和性質，以確保它們能夠反映現有的證據，并且在應用時與此保持一致。對于口服類維生素A類藥物，PRAC注意到了現有數據的局限性，并認為不能清晰的確認這種風險是否是由于使用這些藥物造成的。但是PRAC認識到，由于疾病的性質，患有嚴重皮膚病的患者可能更容易患上神經精神疾病。因此，PRAC仍建議所有口服類維生素A類藥物的處方信息應包含關于此風險的警告，包括患者及其家屬應注意的癥狀和體征（如情緒或行為的變化）。對于局部用類維生素A類藥物，現有的數據雖然極其有限，但已表明這些藥物不會帶來精神副作用的風險，因此不需要在處方信息中增加額外的警告。

　　PRAC的建議將發送至人用藥品委員會（CHMP）審核。 CHMP的意見發布時會公布給患者和醫務人員更多詳細建議。

（EMA網站）

歐盟發布關于女性安全服用治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他的臨時建議

　　目前，歐洲藥品管理局PRAC正在評估用于治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他 (商品名：Esmya)的獲益和風險，因為收到了嚴重肝損傷的報告，其中包括了導致移植的肝衰竭報告。

　　在以上評估期間，PRAC于2018年2月8日發布一項臨時建議：正在服用Esmya用來治療子宮肌瘤的女性患者應定期進行肝功能檢查；所有服用Esmya的女性患者在治療期間應每月至少進行1次肝功能檢查；如果檢驗異常（肝酶水平超過正常上限的2倍），醫務人員應停止患者的治療并對其密切監測；在停止治療后2至4周內應再次進行肝功能檢查。PRAC同時建議，新的患者暫且不要開始此藥品治療，剛結束一個療程患者也暫不開始下一個療程。

　　關于Esmya和嚴重肝損傷病例的關聯性仍在評估。在始于2017年12月的評估結論出來之前，以上建議作為臨時措施用來保護患者健康。

　　給患者的建議：

　　·Esmya用于治療子宮肌瘤。由于服用該藥物的女性患者中發生的嚴重肝臟問題，EMA正在評估該藥的風險獲益。

　　·作為一項預防措施，當服用Esmya時，需要抽血來檢查肝臟功能是否良好。如果檢驗表明肝臟有問題，停止治療。

　　·如果有惡心、嘔吐、上腹疼痛、食欲不振、疲倦、眼睛或皮膚發黃等癥狀，請立即與醫生聯系，因為這些可能是肝臟問題的征兆。

　　·如果正要開始治療或開始一個新的治療過程，醫生會暫停治療，直到EMA的評估完成。

　　·如果已經停止治療，醫生會在停止服用Esmya后2到4周內檢查肝臟功能。

　　給醫務人員的建議：

　　在收到Esmya相關的肝損傷和肝衰竭的報告后，EMA提出了以下臨時建議：

　　·新的患者不要服用Esmya，已經結束一個療程的患者不要進行新的療程。

　　·對所有服藥的患者進行至少每月1次肝功能檢查。如果患者轉氨酶水平發展為高于正常上限的2倍以上，要停止治療并密切監測患者。在停止治療后2至4周內應再次進行肝功能檢查。

　　·符合肝損傷癥狀和體征（如惡心、嘔吐、厭食、右季肋部疼痛、厭食、乏力、黃疸等）的任何患者，應立即檢查轉氨酶水平。如果患者轉氨酶水平高于正常上限的2倍以上，要停止治療并密切監測患者。

　　·告知患者肝損傷的癥狀和體征。

　　在EMA評估結論出來之前，這些建議都是臨時措施。使用該藥的醫務人員將會收到進一步信息的信函。

　　Esmya于2012年在歐盟被批準用于治療中至重度癥狀的子宮肌瘤，子宮肌瘤為未絕經婦女中常見的一種非癌性（良性）腫瘤。在患者手術切除子宮肌瘤前可服用該藥長達3個月，在其他部分患者中也可以長期服用但需要治療中斷。

　　Esmya的活性成分為醋酸烏利司他，通過結合到細胞表面的孕酮受體上，從而阻斷孕酮與受體結合產生作用。由于孕酮可以促進子宮肌瘤的生長，醋酸烏利司他通過阻斷孕酮作用而減少肌瘤體積。醋酸烏利司他同時也是單劑量緊急避孕藥EllaOne的活性成分，該藥目前沒有相關的嚴重肝損傷的病例報告，不需要關注該方面的風險。